Arbeitspaket 6.5: Integratives Multiskalen-Modell von HNPCC

Priciple Investigators: Dr. Christoph Engel, Prof. Markus Löffler, Universität Leipzig

In diesem abschließenden Arbeitspaket zur Modellierung werden wir ein integratives Modell der HNPCC-assoziierten Tumorigenese entwickeln. Das Hybrid-Modell wird die essentiellen Bestandteile der in den Arbeitspaketen AP6.2-4 entwickelten Modelle a) zur Mutationsaktivität, b) zu den Effekten der Mutation auf die transkriptionelle Regulation, c) zur zellulären Organisation und klonalen Kompetition in normalen Krypten und d) zu Aspekten der Entwicklung adenomatöser Läsionen als Prädisposition möglicher tumoröser Läsionen, enthalten. Dabei streben wir ein Gewebsmodell an, das eine große Anzahl von Krypten beschreibt, von denen jede eine Population epithelialer Stammzellen enthält. Außerdem soll in deren individuellen Genomen ein unabhängiger Mutationsprozess ablaufen, der direkten Einfluss auf das zelluläre Wachstum und somit auf die Kompetitionsfähigkeit der entstehenden Klone hat.

1. Adaptation des komplexen Multiskalen-Modells an klinische Daten: In einem ersten Schritt wird dieses Modell Einzelzell-basiert und mit voller Komplexität implementiert. Die Modellparameter umfassen dabei z.B. locus-spezifische Mutationsraten, Parameter der Zellbiomechanik und -kinetik, sowie der Biomechanik und Dynamik der Basalmembranen. Zur Quantifizierung dieser Parameter werden sowohl Experimente als auch Simulationsstudien herangezogen.

2. Identifikation und Adaptation des "Core"-Modells: In einem zweiten Schritt werden wir dieses Mulitzell-, Multikrypten-Modell stark vereinfachen. Diese Arbeiten werden durch systematische Simulationsstudien zum Mutationsmodell (AP6.3) unterstützt. Im Resultat werden wir ein parametrisches stochastisches Modell etablieren, das nur noch die essentiellen Quellen von Variation enthält. Dieses Modell wird mittels multiparametrischer Variation an die klinischen Kohortendaten angepasst und erste Populationsprofile simuliert.