Arbeitspaket 6.2: Funktionelle bioinformatische Analyse und Rekonstruktion phylogenetischer Bäume

Priciple Investigators: Dr. Hans Binder, Universität Leipzig; Prof. Carsten Wiuf, University of Copenhagen

Ausgehend von den in AP2 und AP6.1 erhobenen und analysierten Daten, stellt dieses AP ein erstes integriertes Modell der Tumorigenese unter HNPCC und somit essentielle Daten für die quantitative Modellierung im AP 6.3/4 bereit. Zwei Prozesse werden berücksichtigt: 1) Mutationen die entscheidende Gene oder Pathways funktionell beeinflussen und somit zelluläre Funktionen unterbinden bzw. neue Funktionen generieren; 2) Die Akkumulation quantitativer Änderungen des Transkriptionsprofils des Gewebes infolge eines anhaltenden Mutationsprozesses mit geringen oder moderaten funktionellen Konsequenzen.

Wir werden Self Organising Maps (SOM) als zentrale Methode verwenden, um die inhärente Strukturierung der hochdimensionalen Daten zu visualisieren und diese zu filtern, wesentliche Variationsquellen zu identifizieren und aggregierte Merkmale zu extrahieren, die die Tumorprogression am besten beschreiben. Insbesondere sollen Mutationsloci, assoziierte Kandidatengene und funktionelle Gensets, sowie auffällige Methylierungsmuster identifiziert und Assoziierungen zwischen den unterschiedlichen Omics-Daten bestimmt werden. Die erhaltenen Merkmale dienen als experimenteller Input für die systembiologischen Modellierungen in AP6.3, um die Genotyp/Phänotyp-Wechselbeziehungen experimentell zu unterlegen und in den Genommodellen entsprechend zu konfigurieren.

Phylogenetische Bäume (Daten der Tiefensequenzierung AP2) werden in einem ersten Schritt getrennt für die unterschiedlichen Datensätze erstellt und in einem zweiten integrativen Schritt zusammengeführt. Dabei sollen die Wirkungen von Mutationen auf das Transkriptom, aber auch Wechselbeziehungen zu Methylierungsmustern untersucht werden, z.B. um Driver- von Passenger-Mutationen zu unterscheiden.