Arbeitspaket 6.4: Räumlich-zeitliche Modellierung der Adenom-Bildung und des klonalen Wachstums

Priciple Investigators: Prof. Markus Löffler, Dr. Jörg Galle, Universität Leipzig

Während über die Zeit Mutationen in allen Gewebszellen erfolgen, kann davon ausgegangen werden, dass eine große Anzahl dieser Mutationen verloren geht, da die mutierten Zellen niemals einen expandierenden Klon formen. In Arbeitspaket 6.4 planen wir, mit Hilfe unseres 3D Modells der Gewebsorganisation und zellulären Kompetition, diese Stufe der Tumorentwicklung näher zu untersuchen, die eine starken Modulator (repressor) des Tumorwachstums darstellt.

Basierend auf unseren Erfahrungen bei der Modellierung von intestinalen Krypten der Maus werden wir zunächst ein Modell der humanen Dickdarmkrypte erstellen. Hierbei sollen die Modellparameter anhand von Messungen an normalem Darmgewebe (vgl. Pathologie AP1 und Organoid-Kulturen AP4) an das humane System angepasst werden. Hierzu sollen auch 3D Bilddaten und Immunhistochemie beitragen.

Wir wenden das entwickelte Modell an, um die Rate der Mutationsverluste in HNPCC-Krypten abzuschätzen. Das Modell wird von der Beschreibung von Einzelkrypten auf die Beschreibung großer Gruppen von Krypten erweitert und auf langen Zeitskalen simuliert, um Vorgänge der gewebsweiten Mutagenese zu analysieren. Wir modellieren verschiedene Szenarien, indem wir die Eigenschaften der funktionalen Kryptenstammzellen ändern und somit 1) die Zeit- und Altersabhängige Frequenz des Auftretens pathologische veränderter regulatorischer Phänotypen (wie in AP 6.3 analysiert) simulieren und 2) die in AP4 experimentell beobachteten Wachstumseigenschaften von MMR defizienten Zellen beschreiben.

Parallel zu diesen Simulationsstudien werden wir das Kryptenmodell erweitern, um auch räumlich instabile Krypten, die Sprossung zeigen, beschreiben zu können. Dies wird zu einem 3D Adenom-Modell führen. Für diese Modellerweiterung werden wir 3D Bilddaten von Adenomen in vivo (AP1, Utrecht) und 3D Zeitraffer Videos von Organoid-Kulturen (AP4) als Grundlage nutzen.