Kurzbeschreibung des Verbundprojektes innerhalb der BMBF Förderaktivität "Systembiologie in der Krebsforschung (CancerSys)"

Titel: System Biologie des erblichen kolorektalen Karzinoms

Förderkennzeichen: 031 6065

Koordination: Prof. Dr. Markus Löffler, Institut für medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie, Universität Leipzig

HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer)- Patienten besitzen aufgrund einer Keimbahn-Mutation der "DNA-MisMatch-Repair (MMR)" -Gene (z.B. MSH2, MLH1) ein stark erhöhtes Lebenszeitrisiko für kolorektale Karzinome (ColoRectal Carcinoma, CRC, ca. 50%). Derzeit analysieren wir im Deutschen HNPCC Konsortium "Familiäres kolorektales Karzinom" (finanziert durch die Deutsche Krebshilfe) 750 bestätigte Mutationsträger in einem Vorsorgeprogramm mit jährlicher Koloskopie. Wir detektieren ca. 150 hyperplastische Polypen, 40 Adenome und 10 CRC pro Jahr. Das Ziel von HNPCC-Sys ist es, diese Arbeiten durch die Entwicklung neuer diagnostischer Strategien zur Vorhersage des Tumorrisikos und das Design effizienter Präventionsmaßnahmen auf der Basis eines systembiologischen Ansatzes zu unterstützen.

Die Adenom-Karzinom Sequenz des kolorektalen Karzinoms ist das Resultat eines komplexen Wechselspiels zwischen a) Mutationen in vielen Bereichen des Genoms, welche zu schwachen und starken funktionellen Effekten führen und b) einer klonalen Kompetition im epithelialen Stammzellsystem der Darmkrypten, aufgrund derer die meisten mutierten Zellen wieder eliminiert werden. In HNPCC-Sys entwickeln wir ein Multiskalen-Modell, das dieses Wechselspiel von der Mutationsaktivität im Genom bis zu altersabhängigen Änderungen der Populationsstruktur von HNPCC-Mutationsträgern abbildet. Zu diesem Zweck quantifizieren und modellieren wir a) den Mutationsprozess, b) seine Konsequenzen für die Transkriptionsmaschinerie, c) die Kompetition und Evolution von Stammzellklonen in den Darmkrypten und d) den Prozess der Adenombildung. Dies erlaubt es uns, die Dynamik der Tumorbildung einschließlich der Tumorphylogenie auf eine neue Weise zu simulieren und dabei die Effizienz modifizierter Vorsorgestrategien und die Effektivität von Biomarkern für Risikoabschätzungen vorherzusagen.