Arbeitspaket 6.3: Genom-basierte Modellierung transkriptioneller Änderungen in MMR defizienten Zellen

Priciple Investigators: Dr. Hans Binder, Dr. Jörg Galle, Universität Leipzig

Dieses Arbeitspaket stellt ein erstes Modul eines integrierten Modells der HNPCC-Tumorigenese bereit. Zwei Prozesse werden berücksichtigt: 1) Mutationen, die entscheidende Gene oder Pathways funktionell beeinflussen und somit zelluläre Funktionen unterbinden, bzw. neue Funktionen generieren, 2) Akkumulation quantitativer Änderungen des Transkriptionsprofils des Gewebes infolge eines anhaltenden Mutationsprozesses mit geringen oder moderaten funktionellen Konsequenzen.

Die Resultate werden mit RNA-Seq Daten aus dem AP6.1/2 verglichen. Durch die Anwendung von SOM-Methoden auf RNA-Seq- und Modell-Daten werden regulatorische Zustände mutierter Klone klassifiziert. Nachfolgend wird die Zeit- und Alters-abhängige Wahrscheinlichkeit des Auftretens unterschiedlicher Klassen mutierter Klone quantifiziert. Die Ergebnisse werden als Eingangsdaten für das 3D Modell der Darmgewebsorganisation genutzt (AP6.4). Hierzu werden die klassifizierten regulatorischen Zustände mit definierten Parametersätzen individueller Zellen identifiziert. Diese Abbildung wird durch experimentelle Ergebnisse aus AP5 unterstützt.

In zusätzlichen Simulationsserien wird die Konsistenz der Ergebnisse des komplexen Mutationsmodells mit denen des parametrisierten, stochastischen Multiskalen-Modells geprüft und somit die Analysen im AP6.5 unterstützt.